For å legge fortiden bak seg og starte på nytt, går Agatha Christie om bord i Orientekspressen, iført forkledning. Men i motsetning til sin berømte detektiv, Hercule Poirot, klarer hun ikke å løse de mysteriene hun støter på i løpet av denne skjebnesvangre reisen. Agatha er ikke den eneste passasjeren med hemmeligheter. Hennes medpassasjer, Katharine Keeling, har en tragisk fortid fra sitt første ekteskap, noe som førte henne inn i et nytt forhold preget av svik. Den nygifte Nancy Nelson, som bærer et barn av en annen mann, er dermed fanget i en intens angst og kjemper for å skjule svangerskapet. Hver kvinne skjuler sin fortid fra de andre, og de vokter sine hemmeligheter med innbitt beslutsomhet. Men etter hvert som toget mot Midtøsten farer av gårde, begynner deres livsbaner å krysses, med konsekvenser som vil vare. "The Woman on the Orient Express" er en fortelling fylt med gripende bilder, spenning og emosjonell dybde, hvor utforskningen av søsterskapets bånd, som er formet av delt smerte og hemmeligheter, står sentralt.
