I "Night Train to Lisbon" følger vi Raimund Gregorius, en 57 år gammel klassisk litteraturforskere, på en reise som tar ham over hele Europa. Etter å ha forlatt både jobben sin og sitt tidligere liv, tar han med seg en støvete gammel bok som sitt talisman og legger kursen mot Lisboa. Han søker etter ledetråder til livet til bokens portugisiske forfatter, Amadeu de Prado. Etter hvert som han blir dratt inn i denne søken, innser han at reisen også er en reise av selvoppdagelse. Han må konfrontere alle beslutningene han har tatt og ikke tatt i løpet av sitt liv, og dermed møte de stiene han aldri har valgt å følge.
