Los Angeles i 2039. Tre år har gått siden Niander Wallace lanserte sin serie av 'perfekt lydige' Replikanter, og forbudet mot syntetiske mennesker er blitt opphevet, i det minste for de nyeste modellene fra Wallace. De eldre Nexus 8-enhetene fra Tyrell Corporation er fortsatt gjenstand for jakt av Blade Runners. I denne spenningsfylte fortsettelsen møter vi Cleo Selwyn, som ble introdusert som et lite barn i Blade Runner 2019. Nå, tjue år senere, er Cleo tilbake i L.A. på leting etter Isobel, en Replikant som er en kopi av hennes ekte mor, som døde da Cleo var bare tre år gammel. Cleo har en sterk tro på at Niander Wallace holder Isobel fanget, og hun vet at den eneste som kan hjelpe henne, er Aahna 'Ash' Ashina, en aldrende og nedverdiget tidligere Blade Runner som reddet henne for mange år siden. Dette er en historie om tap, lengsel og mot, hvor fortidens spøkelser truer med å kaste skygger over nåtiden.
