I 'Blame! 4' følger vi Sanakan som har som mål å ødelegge den sentrale kunstige intelligensen (A.I.). Samtidig kjemper Mensab og hennes beskytter, Seu, for å redde livet til de menneskelige innbyggerne de har lovet å beskytte. Situasjonen blir mer kritisk når den sentrale A.I. handler impulsivt og forårsaker direkte trusler mot hele TOHA Heavy Industries. I løpet av kaoset innehar Kyrii og Cibo et uvurderlig genetisk prøve fra et svært gammelt menneske. Drevet av ønsket om å teste prøven for tegn på det uvanlige Net Terminal Gene, legger de ut på en reise gjennom en uoffisiell megastruktur. Dette kapittelet i historien er fylt med spennende utfordringer og et dypdykk i menneskehetens framtid og teknologiens betydning.
