I "Zombie Fallout 2" tar historien oss umiddelbart tilbake til der den første boka sluttet. Talbot-familien er midt i en dramatisk evakuering av hjemmet sitt i en verden som er rammet av en zombie-apokalypse. Menneskeheten står på randen av utslettelse mens en ny, dominerende og tankeløs fiende farer gjennom landskapet på jakt etter mat - en jakt som primært fokuserer på ikke-infiserte mennesker. Gjennom boken følger vi Michael Talbots dagboknotater, der han skriver om sine opplevelser sammen med sin kone Tracy og deres tre barn, Nicole, Justin og Travis. De har også selskap av Brendon, Nicoles forlovede, og Tommy, en tidligere dørvokter fra Wal-Mart som kanskje skjuler mer enn det som møter øyet. Sammen må de konfrontere en hensynsløs og ubarmhjertig fiende som har utpekt dem som mål. Etter å ha unnsluppet byen Little Turtle, finner Talbot-familien seg i en situasjon der de møter en langt større ondskap enn den de allerede har erfart. Når de reiser gjennom et krigshärjet landskap, oppdager de snart at det ikke bare er zombier de må frykte; i fraværet av lov og orden har noen mennesker tatt loven i egne hender, og de utgjør en like stor trussel.
