I 'Danganronpa 2: Goodbye Despair Volume 3' står studentene overfor en ny trussel fra sin tyranniske kidnapper, Monokuma. Etter å ha blitt lei av den manglende blodtørstigheten hos fangene, har han infisert dem med en skremmende sykdom kalt Despair Disease. Denne sykdommen fører til at sterke karakterer som Owari viser feighet, mens den jordnære Mioda blir blottet for kritisk tenkning og viser gullbarhet. Til og med Komaeda, kjent for sin uforutsigbarhet, opplever en uventet tendens til å være uærlig. I frykt for at medstudentene kan begå drap i en tilstand av mentalt kaos, blir de syke studentene satt i karantene. Denne isolasjonen opprettholdes med videokontakt til de 'friske' studentene, men til tross for deres strenge tiltak, fortsetter drapene ufortrødent. Dette volume tar leserne med på en nervepirrende reise inn i maktens mørkere sider, der vennskap og tillit settes på prøve.
