I Istanbul er den berømte detektiven Hercule Poirot på vei tilbake til England med det legendariske 'Orientekspressen', hvor han deler kupe med et variert utvalg passasjerer fra ulike nasjoner. En av dem, den ubehagelige amerikaneren Samuel Ratchett, henvender seg til Poirot og ber ham om å bli hans livvakt, da han frykter for sitt liv. Poirot avviser denne merkelige forespørselen, men dagen etter blir Ratchett funnet død i sin kupe med døren låst og vinduet åpent. Poirot tar raskt på seg oppgaven med å etterforske mordet, og oppdager et overflod av spor som peker mot nesten alle passasjerene på 'Orientekspressen'. Samtidig er toget fanget av snøstormer i avsidesliggende strøk, og Poirot har en begrenset tidsramme for å finne morderen før ekspressen kan fortsette ferden. Et spennende og intrikat mysterium utfolder seg, der hver ledetråd kan være nøkkelen til å avsløre sannheten.
