På den fiktive, italienske middelhavsøya Pianosa befinner et amerikansk bombeflygeskader seg i en krigshandling mot fienden. Romanens hovedperson, bombeskyteren John Yossarian, kjemper først i det stille og deretter åpent mot den stadig økende mengden kampoppdrag pålagt av den ambisiøse obersten Cathcart. Den eneste måten Yossarian kan unngå de uendelige oppdragene på, er å bli erklært galskap av militärlegen, slik at han kan bli ansett som uegnet for tjeneste. Men her skjer det en paradoksal hindring, kjent som "Catch 22": De som stadig flyr oppdrag, må være sprø, og dermed uegnet. Å be om å bli erklært gal ville imidlertid være en fornuftig handling, og derfor er man ikke sprø. Resultatet blir at Yossarian er fastlåst i en umulig situasjon, der skillet mellom det "normale" og "sprø" konstant blir snudd på hodet. Mens hans kamerater som ikke nekter for de økte oppdragene, en etter en møter en tragisk skjebne, avslører Heller den absurde og brutale realiteten av krig.
