I 'Nøglevogterne 2' følger vi den eventyrlystne Isadora og hennes trofaste katt, Artemis, som nå har blitt lærlinger i Nøglehuset. Dette mystiske stedet holder på hemmeligheter bak et utall dører og kan ikke forlates før en ny lærling ankommer. Sammen med drengen Villads, som aldri fikk fullført sin utdanning, må de navigere gjennom et utall fantastiske verdener som hver er fylt med både magi og utfordringer. Den spennende reisen tar dem blant annet til hundeverdenen, hvor de må takle ulike hunder, og til en surrealistisk ørkenverden, hvor et løpsk tog setter dem på prøve. Villads havner også i en fotballverden med stjernespillere som Messi, Suárez og Neymar, når hele laget er belastet med skader. Samtidig gjennomsøker de dinoaurusverdenen og må hjelpe Vogternisserne med å fange små, lyserøde skapninger som har sneket seg inn fra Tuttenutverdenen. I Havverdenen står de overfor en ny trussel – en stigende vannstand som kan true den kjære verden de kjenner. Til tross for de store farene, er det også rom for personlige øyeblikk, som Villads' bursdagsfeiring, hvor vennskapet mellom Isadora og Villads blomstrer. Klar for nye eventyr, står de tre heltene overfor både farer og magiske øyeblikk, og må lære å samarbeide for å komme seg gjennom den utfordrende lærlingtiden.
