I «Venom 1» vender Spider-Man tilbake til New York iført en ny, sort, formskiftende drakt som reagerer på selv de minste signaler fra ham. Men denne drakten skjuler en mørk hemmelighet, som Spider-Man snart må håndtere. Dessverre får han ikke tid til å tenke over dette, for underverdenens farer har samlet seg mot ham. Gangsteren Rose har hyret leiemorderen Puma for å sette Spider-Man ut av spill, og samtidig truer Jack O’Lantern, Red Ghost og Hobgoblin byen med sine kriminelle aktiviteter. I tillegg blir Peter Parker konfrontert med Mary Jane Watson, som har gjenoppstått i livet hans, noe som skaper komplikasjoner i forholdet til kjæresten Black Cat. Når Spider-Mans drakt viser seg å være en levende symbiotisk skapning, må han søke hjelp fra Fantastic Four for å frigjøre seg fra dens grep. Dette er begynnelsen på et spennende eventyr hvor både helter og skurker krysser veier, og hvor kampen for overlevelse blir mer intens enn noen gang.
