I «Tying the Knot with an Amagami Sister 2» møter vi Uryu Kamihate, en ambisiøs student med mål om å komme inn på medisinstudiet. Som fosterbarn av en prest har han imidlertid fått en uventet oppgave: Å velge én av tre mikoer som han skal gifte seg med. De tre søstrene, Yae, Yuna og Asahi, er alle unike i sine egne rettigheter; Yae er den forførende skjønnheten, Yuna den flittige, og Asahi den sporty. Men kan Uryu virkelig se bort fra deres prestestatus og sine egne overbevisninger? I tillegg står Amagami-skrinet overfor alvorlige økonomiske problemer når kreditorene krever betaling, og festivalen som de forbereder seg til, henger i en taua. Dette skaper en dramatisk situasjon der Uryu og de tre mikoene må samarbeide for å overvinne utfordringene som truer med å skille dem. For fans av «The Quintessential Quintuplets» vil denne historien by på en morsom og gripende leseropplevelse, fylt med intriger, følelser og enten kjærlighet eller avstand.
