I 'Tying the Knot with an Amagami Sister 8' møter vi Uryu Kamihate, en ambisiøs medisinstudent med en uvanlig utfordring. Selv om han har drømmer om å komme inn på medisinutdanningen, står han overfor presset fra sin fosterfar som driver et tempel. Hans fosterfar forventer at han skal gifte seg med en av de tre unge mikoene som tjener ved Amagami-helligdommen. Hver av priestessene har sine unike kvaliteter: den forførende Yae, den flittige Yuna, og den sporty Asahi, som alle bidrar til å komplisere Uryus liv. Med den årlige festivalen til Amagami-helligdommen rett rundt hjørnet, er de tre søstrene ivrige etter å forberede seg, men når kreditorer begynner å banke på døren og helligdommen står overfor økonomisk ruin, må Uryu og de tre mikoene legge til side sine forskjeller og samarbeide for å redde helligdommen. Kan de overvinne utfordringene og finne en løsning i kaoset som oppstår?
