Owen Zastava Pitt, en tidligere revisor som har blitt profesjonell monsterjeger, klarte å stanse de siviliserte, men ondskapsfulle planene til den sagnomsuste Old One forrige år. Denne triumfen har imidlertid gjort ham til mål for en av universets mektigste skapninger. Nå er han i skjebnens grep, da en ond dødskult kjent som Church of the Temporary Mortal Condition ønsker å fange Owen for å vinne gunst fra de store Old Ones. Denne kulten ledes av en fanatisk nekromantiker kalt Shadow Man. Myndighetene har tatt affære for å stoppe Shadow Man, og har tildelt den gåtefulle Agent Franks som Owens hemmelige livvakt. Men denne beskyttelsen kan like gjerne være en falle, ettersom Owen blir betraktet som monsterlokke. Med overnaturlige leiemordere som hoter familien hans, en spion bland dem, og fryktelige skapninger som lurer bak hvert hjørne, trenger ikke Owen og de ansatte i Monster Hunter International å gå på jakt – nå er det monsterne som jakter på dem. Heldigvis er denne lokkematen bevæpnet og svært farlig.
