Bli med på en gripende reise gjennom livet til Jo og Bethie Kaufman, to søstre som vokser opp i Detroit på 1950-tallet. Selv om de er fundamentalt forskjellige, stilles det forventninger om at de skal være like. Jo er tomboyen, den bokelskende rebellen med en brennende trang til å skape et mer rettferdig samfunn. Bethie, derimot, er den vakre og feminine 'gode jenta', en drømmer som fryder seg over den makten hennes skjønnhet gir henne, samtidig som hun lengter etter et tradisjonelt liv. Men når 1960-årene kommer, begynner omgivelsene deres å forandre seg i rekordfart. Det som en gang var klart for dem, avviker snart fra hva de hadde håpet og forventet. Bethie utvikler seg til en eventyrlysten villjente, mens Jo finner seg selv i rollen som en korrekt ung mor i Connecticut, der hun legger sine egne ønsker og lengsler til side. Ingen av dem lever det livet de virkelig drømmer om, noe som setter spørsmål ved hva det vil si å være 'Mrs. Everything'.
