I en verden der alle skrevne fiksjoner smelter sammen til en mosaikk av historie, er vi nå i 1975. Janni Dakkar, piratdronningen av Lincoln Island og overhode for den legendariske Nemo-familien, er 80 år gammel og rapporteres å være i psykisk ubalanse. Drevet av skygger fra fortiden - enten reelle eller innbilte - legger hun ut på det som kan være en avsluttende reise gjennom den enorme Amazonas-elven, i et siste forsøk på å legge resten av sitt blodige fortid bak seg. I 'River of Ghosts' tar Alan Moore og Kevin O'Neill trilogien om Nemo, som har vært i utvikling i femti år, mot en bemerkelsesverdig konklusjon.
