Den amerikanske borgerkrigen var en avgjørende hendelse i utviklingen av Chicago som en metropol i hjertet av landet. Byens innbyggere spilte en betydelig rolle i politikken under konflikten, der de både oppmuntret til frigjøring av slaver og støttet en 'hard krig'-strategi mot sivilbefolkningen i Sørstatene. Chicago bidro materialistisk til kr effortene gjennom produksjon av militært utstyr og matvarer, i tillegg til å heve moralen og åndeligheten for soldatene via patriotiske publikasjoner og sanger. Denne krigen forvandlet Chicago fra et rent kommersielt sentrum til en industriell makt, samt nasjonens jernbaneknutepunkt og travleste havn. Imidlertid førte krigen også til splittelse i byen, mellom Lincoln-tilhengere og Copperheads, mellom hvite og svarte, arbeidere og eiere, samt mellom innfødte og nyankomne. Chicago spilte en nøkkelrolle i å fremme Abraham Lincoln til den republikanske presidentnominasjonen i 1860, men bare fire år senere var en Chicago-politikers innflytelse avgjørende for å erklære krigen som mislykket, samtidig som han promoterte en plattform for fred med Konføderasjonen.
