I løpet av den episke tre dager lange reisen fra Ostende til Konstantinopel, binder skjebnen sammen livet til flere passasjerer om bord på Orient Express. Blant dem finner vi Coral Musker, en vakker kormedlem som fanger blikket til de rundt seg. Carleton Myatt, en velstående jødisk forretningsmann, tilfører et element av kompleksitet til reisen med sin forretningssinn. Richard John, en mystisk og vennlig lege, er på vei tilbake til sitt hjemland, Beograd, mens den sarkastiske journalisten Mabel Warren bringer en kritisk stemme inn i reisen. Til slutt har vi Josef Grunlich, en slu og mordlysten tyv, som truer med å kaste en mørk skygge over hele togsettet. Sammen skaper disse karakterene en gripende fortelling om skjebne, spenning og menneskelige forbindelser.
