I "Once Upon a Time in Hollywood" tar Quentin Tarantino leserne med på en reise tilbake til det glamorøse, men også skumle, Hollywood i slutten av 1960-årene. Her møter vi Rick Dalton, en skuespiller som en gang hadde sin egen TV-serie, men nå opplever nedgangen i karrieren som en nedslitt skurk fra ukens episodiske TV-underholdning. Mens han drukner sine sorger i whiskey sours, får han et mystisk telefonanrop fra Roma – er dette en mulighet til å redde karrieren hans, eller vil det være droppen som får begeret til å flyte over? Ved hans side er Cliff Booth, Ricks stuntmann, kjent som den mest beryktede mannen på filmsettet – en person som har et rykte om seg for å ha unnsluppet drap. I tillegg møter vi Sharon Tate, en ung kvinne fra Texas som har forfulgt drømmen om å bli filmstjerne, og som nå nyter livet på Cielo Drive, omfavnet av suksess. Midt i det hele lurer Charles Manson, en tidligere fange som manipulerer en gruppe forvirrede hippier med påstander om å være deres åndelige leder, samtidig som han drømmer om å bli en rock 'n' roll-stjerne. Dette mesterverket vever sammen livene til disse karakterene, og fanger essensen av en tid preget av både strålende stjernestøv og mørke tilbakeslag.
