I en historisk mysteriefortelling, inspirert av The Alienist, følger vi den unge kvinnen Amelia Matthew i Gilded Age New York, som må bruke sitt spesielle talent for å avdekke en dødelig sammensvergelse. Amelia, som er foreldreløs i denne tidsepoken, har klart å oppnå det som for mange ville være umulig; sammen med sin fosterbror Jonas har hun utnyttet sine beskjedne psykiske evner til å skape et trygt og komfortabelt liv. Men da en ulykke fører til en alvorlig hodeskade, får Amelia en dramatisk utvidelse av sine evner. Etter at hun på offentlig vis kanaliserer en rasende ånd, blir hun arrestert og sendt til det beryktede sinnssykehuset på Blackwell's Island. Mens Jonas leter etter en måte å befri henne på, må Amelia kjempe for å kontrollere sine forstyrrende nye evner i en virkelighet der grusomhet og fortvilelse truer hennes mentale helse. Andrew Cavanaugh, en mann som kjenner til fortvilelse, gir opp en lovende medisinsk karriere i Philadelphia etter en personlig tragedie, og viet seg til studiet og behandlingen av mentale sykdommer. Miss Amelia Matthew er en historie om mot, overlevelse og kampen for å gjenopprette det som er tapt.
