Kirkens opprinnelse kan spores tilbake til Mesopotamia, det historiske området mellom elvene Tigris og Eufrat, hvor den først etablerte sitt senter i Seleucia-Ctesiphon. Denne byens beliggenhet, som var hovedstaden i det storartede persiske imperiet og i dag står som et arkeologisk funn sør for Bagdad, har hatt stor betydning for utviklingen av Den assyriske kirke. Gjennom hele den tidlige kristne historien, frem til det fjortende århundre, opplevde denne kirken en bemerkelsesverdig vekst i Asia. Misjonærer fra kirken bar evangeliet fra Persia til India via Persiabukta og nådde til og med så langt som til Kina. Allerede på 600-tallet nådde Den assyriske kirke Kina via Sentral-Asia og den berømte Silkeveien, som knyttet Kina til den middelhavsregionen. Senere, mot slutten av det fjortende århundret, førte invasjonene fra den mongolske erobreren Timur Lang (Tamerlane) til en betydelig nedgang for Den assyriske kirke. Etter genocidet mot kristne i Det osmanske riket i 1915, samt de påfølgende massakrene i Persia, ble Den assyriske kirke og dens folk utsatt for store lidelser.
