I 'Preacher Book One' blir vi kjent med Jesse Custer, en prest fra Texas som opplever en dyptgående åndelig krise etter å ha fusjonert med en merkelig åndelig kraft kjent som Genesis. Denne transformative opplevelsen forvandler hans syn på tro, noe som fører til at han slutter å tro på verdiene han har viet hele livet sitt til. Med en unik evne til å påvirke andre med sine direkte ord, går Custer ut på en voldsom og kaotisk reise over hele landet, drevet av sin nye makt og sin søken etter sannhet.
