I 'The Plague Letters' tar vi et dypdykk inn i det mørke medisinske samfunnet i London under restaurasjonen. Handlingen utspiller seg i 1665, en tid der pestens skygge hviler over byen. Rektor Symon Patrick står overfor en grufull oppdagelse i kirkegården sin: en ung kvinne, med barbert hode og brennmerker, ligger blant likene med snorer pent bundet rundt håndleddene og anklene. For å avdekke morderen, slår Symon seg sammen med en eksentrisk gruppe medisinske menn som er samlet for å finne en kur mot pesten. De står overfor en skremmende hemmelighet—noen utfører grusomme eksperimenter på de døende og skjuler dem blant de mange kroppene som fyller likvognene. Den mystiske Penelope, som nettopp har kommet inn i Symons husholdning, kan ha de nødvendige ferdighetene til å avsløre gjerningspersonen. Men hun er mer enn bare det hun ser ut som.
