Året er 1476, en tid preget av renessanse hvor kultur og kunst blomstrer, samtidig som blodig korrupsjon og vold huserer. Mellom de stridende politiske familiene i Italia oppstår bitre blodfeider som setter samfunnet på prøve. Etter drapet på sin far og sine brødre, får Ezio Auditore di Firenze i oppgave å forvalte en eldgammel kodex. Denne nøkkelen avdekker en konspirasjon som strekker seg over flere århundrer, og setter Ezio på en reise mot makt, hevn og oppdagelse i en tid med både storhet og forfall.
