Hellboy, en blodrød demon med klovnete føtter, oppvokst av den amerikanske regjeringen, er en fremstående feltagent for Bureau for Paranormal Research and Defense. Han stiller spørsmål ved det ukjente – for deretter å underkaste det med styrke. I de høye Himalaya-fjellene har Hellboys ekskjæreste, arkeologen Anastasia Bransfield, trodd hun har funnet stedet for den legendariske 'Dragon King Pool' – som antas å være den gamle boligen til en ond drage som påførte forferdelig ødeleggelse i landet og mot folket. Hvert år ofret landsbyboerne et barn for å tilfredsstille beistet, inntil en usannsynlig helt kjempet mot dragen og vant, noe som førte til fred og velstand. Men Anastasias seiersglede over oppdagelsen er kortvarig. Snart blir det rapportert om overnaturlige skapninger som sniker seg rundt utgravningsstedet, noen saboterer utgravningen med fatale konsekvenser, og den unge datteren til en av utgravingslederne forsvinner. Det ser ut til å være en oppgave for Hellboy – men hans største utfordring kan bli å overvinne sine egne indre demoner.
