I 'Unnatural Selection' møter vi Hellboy, en demon med blodrødt skinn og klovnet føtter, oppdratt av den amerikanske regjeringen. Han er en ledende feltagent for Bureau for Paranormal Research and Defense (BPRD), hvor han utreder og slåss mot overnaturlige trusler. Hellboy stiller spørsmål ved det ukjente, og han er ikke redd for å ta i bruk sine bemerkelsesverdige styrker for å tvinge skapningene til underkastelse. Boken skildrer en rekke merkelige hendelser på verdensbasis, inkludert en drage som hviler på statuen av Kristus den frelser i Rio de Janeiro, en varulv som jakter i Baltimore, og en griffin som herjer med en horde hester i Madrid. Disse mystiske og fantastiske skapningene dukker opp uventet, noen ganger for så å forsvinne igjen uten spor, mens andre ganger etterlater ødeleggelser, traumer og i verste fall, tap av liv. Da dødstallene begynner å stige, må Hellboy og hans kolleger på BPRD handle raskt for å avverge katastrofe. Vi får oppleve Hellboys konfrontasjon med en drage i Brasil, Abe Sapien som kjemper mot en gigantisk alligator i Venezia, og Liz Sherman som står ansikt til ansikt med en mytisk føniks.
