I 'Something's Wrong With Us 16' følger vi Nao, en ung kvinne som har arvet sin mors talent som maker av tradisjonelle japanske søtsaker. I en alder av 21 år er hun klar til å revolusjonere bransjen. Men hennes liv tar en dramatisk vending da hun møter Tsubaki, en kjekk ung mann og eier av en konkurrerende bedrift. Tsubaki er ikke bare en mystisk figur med et iskaldt blikk; han er Nao's barndomsvenn og første kjærlighet, gutten som for 15 år siden sto over sin fars blodige kropp og beskyldte Nao's mor for drapet. Som eneste vitne til denne tragiske hendelsen, er Nao fast bestemt på å finne sannheten og bekrefte sine mistanker. Hun griper muligheten til å komme nærmere Tsubaki, men oppdager snart at hun i stedet for svar, faller dypere for hans uimotståelige sjarm.
