I oktober 2559 er det ett år siden den renegade kunstige intelligensen Cortana ga et universelt ultimatum, som underla mange verdenssystemer strenge militære lover gjennom sine uovervinnelige Forerunner-våpen. Utenfor hennes synsfelt er medlemmene av Blue Team – John-117, kjent som Master Chief; Fred-104; Kelly-087; og Linda-058 – tildelt en skjult oppgave av UNSC Infinity for å infiltrere den herjede planeten Reach. Dette er ikke bare deres tidligere hjem og treningssted, men også stedet for menneskehetens mest katastrofale militære nederlag nær slutten av Covenant-krigen. Til tross for at det er gått mange år, skjuler Reach fortsatt utallige hemmeligheter. Blue Teams oppdrag er å trenge inn i det raserte bygget til CASTLE Base og hente ut topphemmelige eiendeler som befinner seg i Dr. Catherine Halseys forlatte laboratorium – eiendeler som kan vise seg å være menneskehetens siste håp i kampen mot Cortana. Imidlertid har Reach blitt invadert av en mektig og ubarmhjertig utenomjordisk fraksjon med egne motiver for tilstedeværelsen sin. De har etablert seg som en brutal okkupasjonsmakt på planeten.
