«2666» utspiller seg i den fiktive byen Santa Teresa, som ligger på grensen mellom Mexico og USA. Dette urbane kaoset tiltrekker seg et variert utvalg av mennesker, fra kriminelle og akademikere til en amerikansk sportsjournalist, en tenåringsjente med sin enker far, og en tilbaketrukket forfatter som har «forsvunnet». Men under overflaten skjuler byen en mye mørkere realitet. Jenter og kvinner forsvinner i et alarmerende tempo, og følelsen av en skjult konspirasjon vokser. Samtidig nærmer en apokalyptisk skygge seg, og den korrupsjon, vold og dekadense som preget det tjuende århundre avdekkes på en imponerende og brennende måte. Med en dyp intensitet setter boka søkelys på kompleksiteten i vår tid. Gjennom en dypgående narrativ undersøker Bolaño de mørke sidene av menneskelig eksistens og historiske hendelser. Boka har blitt hyllet som et mesterverk og ansett som en milepæl innenfor romanens muligheter, ifølge kritikere fra New York Times og Daily Telegraph. Den er både gripende og uforglemmelig, og dens resonans vil vare i mange år fremover.
