Tanjiro Kamado tar fatt på den utfordrende veien som Demon Slayer for å redde sin søster og hevne familien sin. Handlingen utspiller seg i Taisho-æraens Japan, hvor Tanjiro, en omsorgsfull ung gutt som livnærer seg av å selge kull, opplever sitt livs største tragedie da en demon slakter hele familien hans. Bare hans lille søster Nezuko overlever, men hun har blitt forvandlet til en demon. For å finne en måte å gjøre søsteren sin normal igjen og for å utrydde demonen som ødela livet hans, legger Tanjiro ut på en farlig reise. Etter å ha konfrontert flere demoniske fiender om bord på Infinity Train, står Tanjiro, Zenitsu og Inosuke overfor togspiriten selv – en demon som representerer en enorm trussel. Selv om de klarer å stoppe demon-toget, finnes det fortsatt minioner fra Muzan Kibutsuji der ute. Tanjiro må stadig forbedre sine ferdigheter og sin styrke. Ved å lære hemmelighetene bak Hikonami Kagura og Flame Breathing, får han en kraftig ny fordel i kampen mot demonene.
