Veien til 100 venner begynner med en enkelt samtale. Den sosialt engstelige videregående studenten Shoko Komi har en stor drøm om å få seg venner, men alle på skolen tolker hennes intense sosiale angst som en kul distanse! Med hele studentmassen holdende avstand og Komi ute av stand til å si et eneste ord, kan vennskap virke som en umulighet. Nå er det tid for den nasjonale helseeksamenen ved Itan High, og konkurransen om øyeundersøkelser og høyde målinger har tent flammene av rivalisering for den alminnelige jenta Makeru Yadano. Hun er fast bestemt på å slå klasseidolen Komi i helseprøven, og Komis totale ubevissthet om deres intense duell bare øker Makerus iver. Når den episke kampen mellom dem intensiveres, hvordan vil Komi håndtere sin aller første rival når hun knapt har klart å få seg sine første venner?
