Takashi Natsume har alltid hatt evnen til å oppfatte den overnaturlige verden, men etter å ha arvet en magisk bok fra bestemoren sin, blir han også en del av denne verden. Natsume ser ånder og demoner som skjuler seg for menneskeheten, noe som har gjort at han alltid har følt seg isolert og fremmedgjort, og har vandret fra slektning til slektning uten å finne sin plass. Nå er han en plaget videregående elev som har flyttet til den lille byen der bestemoren hans vokste opp. Her oppdager han at han har arvet mer enn bare synet fra den mystiske Reiko. Sammen med vennen Tanuma hjelper Natsume en ung kvinne med å finne veien gjennom skogen, men de må ta dekning fra en storm i en mystisk herregård. Beskyttelsen i herregården kommer imidlertid med en pris, og guttene blir overtalt til å delta i en seanse for å påkalle en yokai. Men når en brå strømbrudd forstyrrer ritualet, står Natsume, Tanuma og Nyanko Sensei overfor noe mye merkeligere enn den urolige yokai'en de hadde planlagt å påkalle.
